torsdag 31 januari 2013

Heta gener

Som jag skrev om här den 29 december förra året, på tal om sjukdomsbördan i olika delar av världen, finns det ett etablerat samband mellan olika kroniska infektioner och vissa cancerformer, som innebär att de förra ökar risken för de senare. Samtidigt finns det en del forskning som pekar på att episoder av akuta infektioner skulle kunna ha en skyddande effekt mot cancerutveckling. Förra året publicerades ett nytt tillskott på den grenen. Det är en fallkontrollstudie av en kinesisk forskargrupp, där de har tittat på samband mellan interaktionen mellan vissa genvarianter och frekvensen av feber och risken för bröstcancer bland kvinnor [1].

I studien jämfördes 839 kvinnor med bröstcancer (medelålder 48,97 år, standardavvikelse ±11,57 år) med åldersmatchade kontroller. Bland kvinnorna med cancer rapporterade 23,9 procent att de fått feber åtminstone en gång per år i genomsnitt under de senaste 10 åren; i kontrollgruppen var motsvarande siffra 27,9 procent. I en modell som inkluderade ålder och en del andra riskfaktorer var oddskvoten för kvinnor med ≥1 feber/år 0,77 (95% KI 0,61–0,99) (det gick inte att se några ytterligare riskminskningar av mer än 1–2 feberanfall/år, men underlaget var litet).

Detta är i linje med en rad tidigare studier, också mestadels fallkontrollstudier, som studerat cancer generellt eller andra specifika cancerformer, och som citeras i artikeln. Men här delade de också in kvinnorna efter en polymorfism på genen som kodar för IFN-γ, ett signalämne i immunsystemet. IFN-γ hänger samman med kroppens respons vid infektioner, t.ex. feberreaktion, och den aktuella polymorfismen har, enligt forskning som refereras i artikeln, kopplats till risken för bröstcancer. Det är en s.k. C/T-polymorfism: det är alltså möjligt att i sina gener ha två kopior av C-allelen (CC), en kopia av T-allelen (CT) eller två kopior av T-allelen (TT): dessa uttryck refererar i fortsättningen av texten till den aktuella polymorfismen. Resultatet i studien var att den skyddande effekten av ≥1 feber/år fanns hos CT- eller TT-kvinnor (oddskvot i den mest justerade modellen 0,54; KI 0,37–0,77) men inte kunde hittas hos CC-kvinnor (oddskvot 1,09; KI 0,77–1,55). På motsvarande sätt innebar CT/TT-varianten ökad risk hos kvinnor med <1 feber/år (oddskvot 1,32; KI 1,03–1,70), men minskad risk hos kvinnor med ≥1 feber/år (oddskvot 0,63; KI 0,40–0,99).

Som möjlig förklaring anger forskarna att T-allelen ger högre nivåer av IFN-γ än C-allelen, och att IFN-γ både kan främja och motverka utveckling av tumörer beroende på nivå. Kanske riskerar personer med CT- eller TT-genotypen då att få kroniskt måttligt förhöjda nivåer av IFN-γ, som kan innebära ökad cancerrisk, samtidigt som de, om de får feber, får så kraftigt förhöjda nivåer att det i stället motverkar cancertumörer. Vi kan hoppas att det görs fler studier av denna typ av samband, för att se om resultaten kan reproduceras när det gäller bröstcancer i andra populationer och andra cancerformer, både bland kvinnor och män.

En fråga som kan ligga nära till hands är: om forskarna har identifierat ett orsakssamband mellan feberepisoder och minskad bröstcancerrisk hos CT/TT-kvinnor, hur stor betydelse har det för förekomsten av bröstcancer på befolkningsnivå? Ja, det är en fallkontrollstudie, som inte är gjord för att besvara den typen av frågor. Men om förekomsten av bröstcancer i befolkningen inte är alltför stor, kommer oddskvoter för bröstcancer att ligga nära relativa risker (”rare disease assumption”) [*], och vi kan då anta att ≥1 feberanfall/år innebär ungefär halverad risk för bröstcancer bland CT/TT-kvinnor. Ungefär 40 procent av fallen utgjordes av CT/TT-kvinnor med <1 feber/år, som är de som skulle kunna dra nytta av en sådan riskminskning. Så ca 20 procent av bröstcancerfallen i en population som liknar den studerade skulle då kunna tillskrivas för få feberanfall bland CT/TT-kvinnor. En annan intressant fråga, när gentester i olika sammanhang diskuteras alltmer, är vad denna typ av samband skulle innebära för råd för kvinnor (eller män, om de visar sig kunna generaliseras till cancerformer som är vanliga bland män) som visar sig ha en CT/TT-genotyp.

[*] Denna typ av omvandling möjliggörs av en symmetriegenskap, som innebär att oddsen för sjukdom givet exponering (av t.ex. en miljöfaktor) över oddsen för sjukdom givet icke-exponering motsvarar oddsen för exponering givet sjukdom över oddsen för exponering givet icke-sjukdom (de sistnämnda oddsen är de som mäts i en falkontrollstudie).

[1] Su, Y et al., Joint effects of febrile acute infection and an interferon-γ polymorphism on breast cancer risk, PLoS One 2012, http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0037275

onsdag 23 januari 2013

Gamla svenska snuvor

I förra inlägget lyfte jag fram låg influensaaktivitet som en möjlig förklaring till de minskade dödstalen i kärlsjukdom under delar av beredskapstiden på 1940-talet. Det finns ett väl belagt samand mellan cirkulationssjukdom och ökad risk för dödlighet i samband med influensa. Den 20 januari 2011 visade jag här på hur det slagit igenom på befolkningsnivå i Sverige på 1970- och 80-talen. Det kan vara av intresse att se i vilken mån liknande samband finns i Sverige under första halvan av 1900-talet. Den officiella svenska statistiken från åren 1911–55 innehåller uppgifter om orsaksspecifik dödlighet per månad. Diagrammen nedan visar månadsvis utveckling av influensadödlighet, och även utveckling av dödlighet i akut lunginflammation (alltså inte lungtuberkulos) och cirkulationssjukdom, under denna period. Jag har använt en vid definition av cirkulationssjukdom, inte minst för att undvika artificiella trender på grund av de genomgripande byten av statistisk klassifikation som ägde rum 1931 och 1951.

Diagrammen (klicka för förstoring) visar antal döda per månad i influensa (1911-nomenklatur: 19; 1930-nomenklatur: 1120, 1121; ICD-6/7: 480–483; diagrammet kapat på y-axeln, då toppen i oktober 1918 uppgick till 9845 personer) och antal döda i januari och februari i influensa, akut lunginflammation (1911-nomenklatur: 69; 1930-nomenklatur: 3520, 3530; ICD-6/7: 490–493) och sjukdom i cirkulationsorgan (1911-nomenklatur: 52, 60–65; 1930-nomenklatur: 1200, 2600, 3000–3070; ICD-6/7: 330–334, 400–468). Rådata tillgängliga via SCB (rapporter över dödsorsaker före 1951) och WHO.

Den absoluta toppen i influensadödlighet för hela perioden (och kanske för alla perioder i historien, om jämförbar statistik funnes) inföll höstmånaderna 1918, vilket förstås beror på spanska sjukans andra våg. Det enda kraftiga influensautbrottet före 1918 tycks ha infallit i början av 1915. Efter att själva pandemifasen av spanska sjukan lagt sig följde en period med ganska intensiva säsongsinfluensor. Efter 1931 tycks dessa dock ha fått en lindrigare karaktär, med lägre dödlighetstoppar. Kanske beror detta, åtminstone till en del, på att praktiskt taget alla vuxna svenskar då hunnit exponeras för A(H1N1)-virus besläktade med de som orsakade spanska sjukan. Under krigsåren efter 1941 var dödligheten låg; i förra inlägget spekulerade jag i om det skulle kunna vara relaterat till minskat resande under kriget. Efter kriget var den också relativt låg de flesta av åren; då fanns penicillin tillgängligt för att behandla exempelvis bakteriella lunginflammationer, som ofta kan vara direkt dödsorsak vid influensa. Om vi ser till relationen mellan influensan och andra dödsorsaker under januari och februari finns mycket riktigt ett starkt samband mellan influensa och akut lunginflammation. När det inte gått att klart fastställa att en person som dör av lunginflammation haft influensa innan, har sannolikt lunginflammation ofta blivit rapporterad som dödsorsak.

Antalet döda i cirkulationssjukdom ökar under perioden som helhet, vilket åtminstone till stor del beror på större antal äldre personer och mer precis rapportering. Men det sker också tillfälliga spikar vissa januari- och februarimånader, som ofta tycks hänga samman med hög influensaaktivitet. Redan i januari 1915 ses en sådan topp, med högre dödlighet än intilliggande år. Den höga influensadödligheten i början av 1919, när spanska sjukans pandemiska fas fortfarande pågick, verkar dock inte ha åtföljts av någon förhöjd cirkulationsdödlighet. I februari 1922 ses dock en viss ökning, och ett tydligt sådant mönster finns för januari 1931, februari 1937, januari 1941, februari 1947 och januari 1951. För de sista av dessa år är överdödligheten, jämfört med åren närmast före och efter, i absoluta tal större för cirkulationssjukdom än för influensa och lunginflammation tillsammans. Vad kan ligga bakom det avvikande mönstret för åren omedelbart efter spanska sjukan? Diagrammen nedan visar år för år andelen av alla influensadöda som varit i åldersgruppen 15–39 år och influensadödligheten i relation till ålder pandemiåret 1918 och två närliggande år med mer utpräglad säsongsinfluensa (1915 och 1922).

Diagrammen (klicka för förstoring) visar andelarna 15–39-åringar av alla influensadöda kvinnor och män i Sverige 1911–55 och ln-transformerade dödstal i influensa i relation till åldern bland kvinnor och män i Sverige 1915, 1918 och 1922. Rådata tillgängliga via SCB (rapporter över dödsorsaker före 1951), WHO och HMD (data över den svenska folkmängden).

Åren före 1918 var denna andel låg, under 10 procent. År 1918 ökade den till över 60 procent. Det är en sak som utmärker spanska sjukan, att en stor del av dödsfallen inträffade bland ungdomar och yngre vuxna i allmänt god kondition, i stället för småbarn och äldre, som är typiskt för säsongsinfluensor. År 1922 hade åldersfördelningen till stor del normaliserats i den riktningen. En vanlig förklaring till överrepresentationen av unga bland spanska sjukans offer är att de äldre förvärvat immunitet mot besläktat virus, som gett visst korsskydd. Efter några år hade kanske även de flesta yngre smakat på denna virustyp, så att de hade grundläggande immunitet. Utifrån detta kunde det ligga nära till hands att tro att avsaknaden av överdödlighet i cirkulationssjukdom i samband med spanska sjukans pandemiska fas berodde på att det i huvudsak var yngre, hjärtfriska personer som drabbades hårt.

Ett problem med den förklaringen är dock att även om de äldre klarade sig bättre relativt de yngre under åren 1918–20 jämfört med ett typiskt säsongsinfluensaår, klarade de sig (till skillnad från det mönster som sågs vid A(H1N1)-utbrottet 2009) inte bättre i absolut mening. Tvärtom var dödstalen i influensa även bland personer över 60 år högre i Sverige under pandemiåren jämfört med säsongsinfluensaår före och efter, som framgår av ovanstående diagram. En bättre förklaring är kanske att den väldiga uppmärksamhet pandemin måste ha gett upphov till gjorde att läkare blev mer benägna att rapportera influensa som dödsorsak även bland personer med andra sjukdomar, exempelvis hjärtproblem, som kanske oftare blivit rapporterade som dödsorsak under ett vanligt säsongsinfluensautbrott.

tisdag 15 januari 2013

Bulle i beredskap

Sista avsnittet av SVT:s trevliga programserie Historieätarna, som sändes i slutet av 2012 och handlade om matvanor (och i viss mån även andra aspekter av kultur och livsstil) i Sverige under olika tidsperioder, handlade om beredskapstiden på 1940-talet. Ungefär 13 minuter in i programmet sitter programledarna Erik Haag och Lotta Lundgren och äter korv och mos med bacon tillsammans med historikern Henrik Berggren och pratar om hur ransoneringarna under kriget påverkade matvanorna. Exempelvis gjorde sockerransoneringen att det inte blev så mycket bullar. Haag och Lundgren påstår sedan att vi ”aldrig varit så friska” som under denna tid. Det låter ganska häpnadsväckande om det tolkas bokstavligt som en helhetsbedömning av hälsoläget i Sverige (livslängden under tidigt 40-tal var trots allt ungefär ett dussintal år kortare än idag). Men det kan vara så att vissa aspekter av hälsan förbättrades under beredskapstiden (jämfört med åren närmast före och efter), och att det hänger samman med förändringar i livsstil som framtvingades av ransoneringarna.

En observation som kom att spela ganska stor roll för utvecklingen av epidemiologin kring ”välfärdssjukdomar”, från 1950-talet och framåt, är att rapporterade dödstal i kärlsjukdom minskade i flera europeiska länder under krigsåren, för att sedan öka igen, samtidigt som de ökade hela perioden i USA, där kriget inte framtvingat samma genomgripande förändringar av matvanorna. Den svenske forskaren Haqvin Malmros (1895–1995) redovisade dessa trender i en artikel 1950 [1]. Malmros grafer visar bland annat utvecklingen av dödstalen i vad som kan tänkas vara livsstilsrelaterade sjukdomstyper i Sverige 1935–46. När det gäller åderförkalkning hade t.ex. dödstalen ökat fram till 1940, för att minska något 1941 och sedan minska ganska drastiskt, tillbaka till 1935 års nivåer, 1942. Från 1943 började de öka igen och var 1946 högre än 1940. Malmros och andra forskare från 50-talet och framåt har tänkt sig att det fanns ett orsakssamband med den minskade konsumtionen av (mättat) fett och kolesterol (bl.a. visade Malmros på att konsumtionen av ägg nådde en bottennivå i Sverige åren 1942–43 och total fettkonsumtion under åren 1941–43), men även andra potentiellt betydelsefulla aspekter av livsstilen påverkades av ransoneringarna, exempelvis konsumtionen av socker (som nämnts) och tobak och sannolikt fysisk aktivitet (genom oljebristen).

En sak som bör hållas i minnet är att Sverige började använda den internationella ICD-klassifikationen för dödsorsaker först för 1951 års statistik. Under beredskapstiden användes en skandinavisk nomenklatur från 1930, vilket bland annat innebär att det i rapporterna inte finns några rubriker som direkt motsvarar det vi betecknar som kranskärlssjukdom, som var det som tycktes öka ”epidemiskt” i t.ex. USA och kom att stå i centrum för debatten kring välfärdsrelaterad ohälsa. I stället finns en rubrik för ”åderförkalkning”, en för ”blodpropp” och några för olika diagnosgrupper specifika för hjärtat, där den med i särklass flest dödsfall kallas ”kronisk hjärtinflammation m.m.”. En stor andel av dödsfallen bland äldre tillskrevs också fortfarande ”ålderdomsavtyning”, och det översta åldersintervallet i den officiella statistiken var, till och med 1947, 70– år. Nedanstående diagram visar utvecklingen av genomsnittliga dödstal i åldersintervallen från 20–24 till 60–69 år (det öppna intervallet 70– har uteslutits p.g.a. potentiell osäkerhet i rapporteringen) i Sverige 1935–46, i olika dödsorsaker av betydelse i sammanhanget. Dessutom jämförs genomsnittliga dödstal för hela cirkulationsgruppen i olika åldersgrupper åren 1952–54 (då ICD-6 införts) med 1942–44.

Diagrammen (klicka för förstoring) visar genomsnittliga dödstal (antal döda/folkmängd) i åldersintervallen 20–24,…, 55–59, 60–69 år bland kvinnor och män Sverige 1935–46 relativt 1935, i sjukdomar i cirkulationsorgan totalt (skandinavisk nomenklatur: 600, 1200, 2600, 3000–3070), åderförkalkning (3040), hjärtsjukdom specifikt (1200, 3000–3030) och influensa/lunginflammation (1120, 1121, 3520, 3530). Underst visas genomsnitt av dödstal i åldersintervallen på x-axeln för åren 1952–54 relativt 1942–44 i sjukdomar i cirkulationsorgan (40-tal: se ovan, 50-tal: ICD-6/7: 330–334, 400–468). Rådata tillgängliga via SCB (skannade rapporter över dödsorsaker före 1951; observera att det kan ha uppstått smärre fel vid min överföring till digitalt kodade siffror), WHO och HMD (data över den svenska folkmängden före 1951).

Vi ser att dödstalen i åderförkalkning både hos kvinnor och män nådde en bottennivå kring 1942–43, för att sedan öka, som Malmros konstaterade. Dödstalen i sjukdomar i cirkulationsorgan totalt minskade också kring 1942, men det är enbart bland män som det ses en ökning 1946 jämfört med 1935. För hjärtspecifika diagnoser är trenden för hela perioden snarast nedåtgående. På 50-talet hade de totala cirkulationsdödstalen minskat jämfört med krigsåren bland kvinnor under 60 år och män under 50 år, men ökat bland män över 55. Detta är i linje med de trender i England och USA jag skrivit om här 9 juli och 11 juli förra året: det uppstod under första halvan av 1900-talet en manlig överdödlighet i cirkulationssjukdomar som grupp, som verkar hänga samman med att åderförkalkningsrelaterade sjukdomar blev mer dominerande bland dessa, snarare än att männens överdödlighet i någon specifik sjukdom skulle ha ökat.

Det skedde alltså en viss förbättring av vissa undergrupper av cirkulationssjukdom under delar av kriget i Sverige, och en sak som kan ha bidragit till detta är förändringar i livsstil, som kostvanor, till följd av ransoneringarna, men även andra faktorer kanske har varit av betydelse. Diagrammen visar också utvecklingen av dödligheten i influensa och lunginflammation. Den minskade först dramatiskt under perioden 1937–40, utan att det verkar ha påverkat dödstalen i cirkulationssjukdom. Kanske har introduktionen av sulfapreparat, tidiga antibiotika, bidragit till detta (massproduktion av penicillin för civilt bruk började först i mitten av 40-talet). Men för perioden 1941–46 följs trenderna för dödstal i influensa/lunginflammation och cirkulationssjukdomar ganska väl åt, i synnerhet bland kvinnor.

Jämför vi månadsvis antal döda 1941 och 1942, ser vi att minskningen av antal döda i åderförkalkning och ”kronisk hjärtinflammation m.m.” 1942 jämfört med motsvarande månader 1941 var störst i januari (i absoluta tal, då dödligheten i dessa sjukdomar brukar nå en topp under vintern, men även i relativa tal: se diagram), då dödligheten i influensa var hög 1941 men nästan obefintlig 1942. Som jag diskuterade här den 20 januari 2011 finns även under senare tid, i både Sverige och USA, ett tydligt samband mellan tidstrender för dödstal i influensa/lunginflammation och kranskärlssjukdom. Utifrån detta kunde man ställa upp hypotesen att en faktor som bidrog till bättre kärlhälsa i Sverige, och kanske andra europeiska länder, under delar av kriget, var att aktiviteten av influensa hölls nere, vilket kanske kan förklaras av sådant som minskat resande.

Diagrammet (klicka för förstoring) visar på vänster axel antal döda per månad i influensa (skandinavisk nomenklatur 1120, 1121) i Sverige 1941 och 1942, och på höger axel antal döda per månad 1942 relativt 1941 i Sverige i åderförkalkning (3040) och ”kronisk hjärtinflammation m.m.” (3020, 3030). Källa: SCB (rapporter över dödsorsaker för respektive år).

[1] Malmros, H., The relation of nutrition to health; a statistical study of the effect of the war-time on arteriosclerosis, cardiosclerosis, tuberculosis and diabetes, Acta Med Scand Suppl. 1950, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14789502, se även material hos Minnesota School of Public Health