måndag 4 februari 2013

Förbättringar som ger utslag

I artikeln från 2010 jag refererade till i förra inlägget här diskuterar Graham Rook den s.k. hygienhypotesen, att vi skulle ha fått en ökning av allergier och autoimmuna sjukdomar till följd av minskad exponering av infektiösa organismer, vilket bl.a. innebär minskad stimulans av immunförsvaret, ur ett evolutionsmedicinskt perspektiv [1]. En av Rooks slutsatser är att den stimulans som troligen är relevant framför allt är den som skett via parasiter och bakterier som koloniserar mag-tarmkanalen: under större delen av vår arts historia har vi anpassats till att leva med mask i magen, men inte till att drabbas av en massa akuta virusinfektioner, som influensa och mässling. Detta är i linje med t.ex. en norsk prospektiv studie från 2005, som visade på att akuta luftvägsinfektioner under första levnadsåret är förenat med ökad risk för astma vid 10 års ålder [2], och en dansk studie från 2004, som inte kunde hitta någon skyddande effekt av tidiga akuta infektioner på atopiskt eksem (men däremot ett negativt samband med faktorer kopplade till exponering för mikrober, som många syskon, husdjur och att vara bosatt i lantbruksmiljö) [3]. Utifrån de evolutionära resonemangen ovan kan man också argumentera för det jag gjorde i förra inlägget, att det är osannolikt att evolutionen direkt skulle ha selekterat för en mekanism som gör att det skulle ha en skyddande effekt mot cancer att drabbas av akuta infektioner med feber (fast epidemiologiska studier, senast av Su et al. [4], har pekat på existensen av ett sådant samband).

Rook tar inte upp just den aspekten på ett samband mellan cancer och infektion, men däremot en del andra saker, som att kronisk inflammation kan medföra ökad cancerrisk, och att för låg infektiös stimulans skulle kunna vara en faktor som främjar kronisk inflammation. Ja, utifrån detta kan följande tanke ligga nära till hands: (a) bristande stimulans av vad jag kallar p-infektioner (infektioner med infektiösa organismer som varit med människan sedan paleolitisk tid och som typiskt inte ger akuta, febrila infektioner) kan leda till ökad kronisk inflammation och, indirekt, ökad cancerrisk, (b) de miljöfaktorer som bidrar till ökad frekvens av p-infektioner inom en befolkning är i stor utsträckning desamma som de som ger ökad frekvens av akuta infektioner (trångboddhet, låg hygienisk standard etc.) och (c) de negativa samband mellan akuta infektioner och cancer som ses i vissa epidemiologiska studier beror på snedvridning till följd av (a) och (b), alltså att akuta infektioner är en markör för p-infektioner, snarare än att akuta infektioner i sig skulle ha någon skyddande effekt.

Varken [4] eller andra studier jag sett som påvisat negativa samband mellan akuta infektioner och cancer har på något sätt sökt justera för förekomsten av p-infektioner. Men antagande (c) ovan passar ihop med att det negativa sambandet mellan feberanfall och bröstcancer i [4] sågs hos kvinnor med en genvariant som tycks ge starkare inflammatoriskt svar (och kanske är mer utsatta för kronisk inflammation men möjligen också kan bekämpa cancer mer effektivt om immunförsvaret är rätt stimulerat, vilket skulle kunna förklara det negativa sambandet mellan genvarianten och bröstcancer bland kvinnor med ≥1 feberanfall/år). Bakgrunden till dessa studier är att det finns vissa andra data som kan tyda på ett specifikt samband med akuta infektioner: det finns spridda rapporter om cancer som spontant gått tillbaka, vilket rapporterats hänga samman med att patienterna drabbats av akuta infektioner, och den amerikanske läkaren William Coley (1862–1936) behandlade cancer genom att inducera respons på akut infektion med hjälp av avdödade bakterier. Denna terapi har dock inte utvärderats på ett sätt som uppfyller moderna krav på kontrollerade försök för ett läkemedel, och det är oklart exakt hur den fungerade [5] – det är t.ex. möjligt att behandlingen måste appliceras lokalt på tumören för att vara effektiv [6], och då kan man kanske inte kan vänta sig någon effekt av infektioner som ger allmänsymptom men är lokaliserade till andra delar av kroppen än tumören. Framtida epidemiologiska studier av samband mellan cancer och akuta infektioner borde hur som helst försöka göra den ovannämnda typen av justering, för att undvika att överskatta en eventuell skyddande effekt. Det vore olyckligt om alltför grova versioner av hypoteser om skyddande effekt av infektiös stimulans på kroniska sjukdomar ledde till minskad benägenhet att vidta åtgärder för att bekämpa akuta infektioner, som fortfarande ställer till med allvarliga problem i alla delar av världen.

[1] Rook, G.A., 99th Dahlem Conference on Infection, Inflammation and Chronic Inflammatory Disorders: Darwinian medicine and the ’hygiene’ or ’old friends’ hypothesis, Clin Exp Immunol. 2010, http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2249.2010.04133.x

[2] Nafstad, P. et al., Early respiratory infections, asthma, and allergy: 10-year follow-up of the Oslo Birth Cohort, Pediatrics 2005, http://pediatrics.aappublications.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16061578

[3] Benn, C.S. et al., Cohort study of sibling effect, infectious diseases, and risk of atopic dermatitis during first 18 months of life, BMJ 2004, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC416593/

[4] Su, Y et al., Joint effects of febrile acute infection and an interferon-γ polymorphism on breast cancer risk, PLoS One 2012, http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0037275

[5] Jessy, T., Immunity over inability: The spontaneous regression of cancer, J Nat Sci Biol Med. 2011, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/22470233/

[6] Maletzki, C. et al., Reevaluating the concept of treating experimental tumors with a mixed bacterial vaccine: Coley's Toxin, Clin Dev Immunol. 2012, http://dx.doi.org/10.1155/2012/230625

1 kommentar:

Sven Wifstrand sa...

"som ger utslag" - ännu en fyndig rubrik!