torsdag 22 juli 2010

Robusthetens pris

Jag skrev här 4 juli om Mikhail Blagosklonnys teori om åldrande och utvecklingen mot förbättrad hälsa och ökad livslängd bland äldre, där aktivering av proteinet mTOR tillskrivs en viktig roll i åldrandet. Han har nu även publicerat en artikel där han tillämpar teorin på könsskillnader i åldersrelaterad sjuklighet och dödlighet(1). Hans hypotes går ut på att män i primitiva samhällen, där de varit utsatta hög risk för tidig död genom våld och de flesta inte blev särskilt gamla, haft en evolutionär fördel av hög mTOR-aktivitet, som bl.a. stimulerar tillväxt av skelettmuskulatur. Hög mTOR-aktivitet skulle emellertid också leda till accelererat åldrande och tidigare utsatthet för cancer, kranskärlssjukdom etc., samt tidig infertilitet bland kvinnor.

Denna hypotes kanske skulle kunna förklara åtminstone en del av utvecklingen med ökande könsskillnader i livslängd vid övergång till ett välfärdssamhälle där de flesta dör av kroniska sjukdomar snarare än akuta infektioner och svält, som jag skrev om här 21 mars, även om t.ex. beteendefaktorer som alkohol och rökning säkert också haft betydelse. Hög mTOR-aktivitet innebär också, enligt Blagosklonny, aktivering av immunförsvaret, vilket kan ha varit en överlevnadsfördel i ett primitivt samhälle: det skulle vara just sådana selektionseffekter som förklarar att dagens äldre förblir friska längre. Den manliga överdödligheten i hjärtsjukdomar i västerländska samhällen tycks också ha ökat under 1900-talet, och jag var i marsinlägget inne på att det kunde bero på att dessa tidigare oftare direkt orsakades av infektioner. En annan förklaring, i ljuset av Blagosklonnys teori, kunde vara att även kvinnor med hög mTOR-aktivitet i ett primitivt samhälle hade bättre förutsättningar att överleva till relativt hög ålder, vilket också ledde till att de åldrades snabbare och bidrog till att relativt tidigt jämna ut könsskillnaderna när det gäller dödlighet i kroniska sjukdomar.

Det finns könsskillnader också i sjuklighetsmönster i infektioner i moderna välfärdssamhällen, som kanske skulle kunna passas ihop med de här teorierna. Om vi tittar på diagram över läkemedelsanvändningen i Sverige i vår senaste folkhälsorapport(2), ser vi att det bland barn inte finns någon tydlig könsskillnad när det gäller andelen som fått antibiotika uthämtat, men att det från tonåren och upp till medelåldern är betydligt vanligare att kvinnor tagit ut antibiotika. Bland äldre jämnas skillnaderna ut. Slutenvårdsstatistik för Sverige visar också att kvinnor från ungdomsåren och upp till 35-årsåldern löper något större risk än män att hamna på sjukhus för infektioner (se diagram nedan), men att det bland äldre finns en manlig överrisk. Om det är så att män har högre mTOR-aktivitet från puberteten, kanske det innebär att de har ett initialt bättre skydd mot infektioner (fast det ibland kanske innebär riskabel överaktivitet hos immunförsvaret, som vid spanska sjukan), men att denna fördel försvinner med åren, eftersom det mTOR-påskyndade åldrandet försämrar immunförsvaret och dessutom leder till ökad förekomst av olika kroniska sjukdomar, som hjärt- och lungsjukdomar, som kan öka sårbarheten för allvarliga infektioner.

Diagrammet (klicka för förstoring) visar relativt antal slutenvårdade/folkmängd för kvinnor jämfört med män i olika åldrar för några vanliga infektionsdiagnoser (ICD10-koder A00–B99: diverse infektions- och parasitsjukdomar, J00–J06: övre luftvägsinfektion, J09–J18: influensa/lunginflammation) i Sverige 2008. Slutenvårdsstatistik tillgänglig via Socialstyrelsen.

(1) Blagosklonny M., Why men age faster but reproduce longer than women: mTOR and evolutionary perspectives, Aging 2010, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20519781

(2) Folkhälsorapport 2009, Socialstyrelsen, http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2009/2009-126-71

torsdag 8 juli 2010

Bli sjuk av hälsosam miljö

I slutet av förra inlägget frågade jag mig om ökningen av lungcancer i Sverige kunde förklaras av allmänt ökad överlevnadsfördel, som Riggs lagt fram som förklaring till motsvarande fenomen i USA(1). Enligt SCB:s undersökningar har antalet rökare minskat bland män i alla åldersgrupper och minskat eller stått stilla bland kvinnor i alla grupper under 65 sedan 1980; sedan tidigt 90-tal har den inte heller ökat bland äldre kvinnor(2). Samtidigt har lungcancerdödligheten under perioden ökat rejält bland kvinnor och minskat rätt svagt bland män; framför allt har det skett en minskning bland yngre män.

Jag försökte mig på att göra en gompertziansk analys, enligt de metoder Riggs beskriver, av den officiella statistiken för dödligheten i lungcancer i Sverige sedan 1980. Det är tekniskt relativt enkelt att göra med regressionsfunktionen i ett kalkylprogram. I en sådan analys räknar man med att dödligheten ökar exponentiellt med åldern, så att andelen döda vid en viss ålder x, Rx, (om vi har 10 som bas) är en funktion Rx=R0(10)^(αx), där R0 anger teoretisk ”dödlighet i livets början” och tolkas som ett mått på miljöns gynnsamhet för överlevnad, och α avgör ökningens hastighet. Jag kunde (genom att testa linjär regression av logaritmerna för dödstalen vs. åldern) hitta ett starkt sådant samband åtminstone från 40-årsåldern upp till 65 års ålder för lungcancerdödligheten hos män och kvinnor nästan alla år efter 1980 (någon gång störs det av tillfälliga hack i kurvorna; lägre åldrar är svårare att studera p.g.a. få fall); sedan sker en utplaning av ökningen, vilket kan bero på att mottagliga som utsatts för cancerframkallande faktorer dör undan.

När man således konstaterat en exponentiell ökning gör man en ny analys av sambandet mellan de värden för log R0 och α man fått fram för de olika åren. Även här hittade jag, precis som Riggs för hans amerikanska data, ett starkt negativt samband, d.v.s. ju gynnsammare miljö, desto snabbare dödlighetsökning med åldern. Kurvorna för kvinnornas dödlighet för olika R0-värden, utifrån de nya ekvationer som tas fram på det sättet, kommer att skära varandra vid ca 51 års ålder och för männens dödlighet vid ca 63 års ålder. Riggs fick värdena 39/47 år för den amerikanska befolkningen; kanske kan det förklaras av genetiska skillnader.

I sin artikel var Riggs pessimistisk när det gällde utsikten att lungcancer från medelåldern i USA skulle minska genom minskad rökning. Är detta giltigt för USA, tycks det i princip vara giltigt även för Sverige, då resultaten är analoga, även om skärningsåldrarna är litet högre. Om (brist på) möjligheter till effektiv bot och tryck från cancerframkallande miljöfaktorer (som enligt Riggs kan representeras av C, y-skärningen i de ekvationer som bestämmer α(3)) hålls konstanta, kommer minskat R0 (vilket i Riggs analyser verkar relaterat till bl.a. utsatthet för andra dödsorsaker, som kärlsjukdomar) i Sverige att innebära ökad dödlighet efter 51/63 års ålder för kvinnor/män, vilket är precis vad som hänt när det gäller kvinnor; bland män ligger skärningen nära slutet för den exponentiella ökningen.

I regel hade C varit konstant över tid också för de andra sjukdomar Riggs analyserade i sin artikelserie, men när det gäller cancer i livmoderhalsen och magsäcken hade det skett en minskning i alla åldrar, som kunde passas in i modellen om man lät C sjunka över tid. I just dessa fall skulle det då ha skett förändringar som effektivt förhindrar uppkomsten av sjukdomarna; i det ena fallet kunde det vara cellprovstagningar, som hittar förstadier till cancer, och det faktum att fler låtit operera bort livmodern, och i det andra fallet hade Riggs i början av 90-talet ingen förklaring, men nu skulle nog många hänvisa till färre infektioner med ”magsårsbakterien”, H. pylori. En väsentligt ökad andel personer i åldrarna över 40 år som aldrig rökt kanske kommer att få en liknande effekt på lungcancer.

Döddsorsaksstatistik tillgänglig via Socialstyrelsen från 1997 och SCB 1969–96.

(1) Riggs, JE, Longitudinal Gompertzian analysis of lung cancer mortality in the U.S., 1968-1986, Mech Ageing Dev. 1992, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1890888

(2) Tabell HA12, Röker dagligen, SCB, http://www.scb.se/Pages/TableAndChart____49525.aspx

(3) Riggs, JE, Longitudinal Gompertzian analysis of cervical cancer mortality in the U.S., 1962-1987, Mech Ageing Dev. 1992, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1602842

söndag 4 juli 2010

De utdöende hårdingarna

Forskaren Mikhail Blagosklonny har presenterat en teori som skall förklara varför överlevnaden bland äldre förbättras internationellt och antalet år med god hälsa tycks ha ökat(1). Teorin går ut på att vissa egenskaper (aktivitet hos proteinet mTOR) som är gynnsamma för överlevnaden i en miljö med dålig näringstillgång och hög förekomst av infektioner samtidigt påskyndar åldersrelaterade sjukdomsprocesser, som åderförkalkning och cancer. I en population där många dör tidigt till följd av de förstnämnda faktorerna, som befolkningen i Sverige och andra västländer på 1800-talet eller många av nutidens låginkomstländer, kommer de som överlever till relativt hög ålder att vara mottagliga för åldersrelaterade sjukdomar och sjukligheten och dödligheten i dessa sjukdomar kommer att vara hög. Men i de mer ombonade förhållanden som länge rått i t.ex. Sverige kommer det att finnas fler relativt friska äldre, som inte klarat sig i en hårdare miljö. Enligt många forskare kan utsatthet för infektioner och tidig näringsbrist också direkt påverka individers risk att senare drabbas av kroniska sjukdomar: jag skrev t.ex. om en sådan teori i förra veckans inlägg.

Jag skrev här 8 februari om Jack Riggs analyser av dödlighetsmönster för olika s.k. gompertzianska sjukdomar, som definieras av att dödligheten ökar exponentiellt med stigande ålder, åtminstone i vissa åldersgrupper. Bland dessa skiljer han mellan en grupp (a), som inkluderar kranskärlssjukdom och slaganfall, där dödlighetsökningen med åldern påverkas relativt litet av förändringar i miljöns gynnsamhet för överlevnad, och den exponentiella ökningen aldrig bryts, och en grupp (b), som inkluderar många cancerformer och neurologiska sjukdomar, där dödlighetsökningen snabbt tilltar i en mer gynnsam miljö och dödligheten ofta ökar snabbt inom vissa åldersintervall, fast ökningen senare planar ut. Riggs har dragit slutsatsen att begränsade delar av befolkningen är mottaglig för (b)-sjukdomar som följer det mönstret, och att de då dör undan i snabbare takt än resten av befolkningen, samtidigt som praktiskt taget alla är mottagliga för kranskärlssjukdom och slaganfall. I en miljö som är mer gynnsam för överlevnad, kommer dödligheten i (a) att minska i alla åldrar, medan dödligheten i (b) minskar i låga åldrar men ökar i höga: dödligheten tenderar mot en skärningspunkt, som för (b)-sjukdomar hamnar inom ramen för mänsklig livslängd: (a)-sjukdomarna har teoretiska skärningspunkter med extremt hög dödlighet utanför normal mänsklig livslängd, och får då generellt hög dödlighet under ogynnsamma förhållanden.

Kanske kan Blagosklonnys mekanism vara relevant för detta? I ett primitivt samhälle skulle individer med anlag för att utveckla en (b)-sjukdom, som ALS, antingen ha låg mTOR-aktivitet och sannolikt dö av infektioner eller svält innan medelåldern, eller ha hög mTOR-aktivitet och då åldras snabbt generellt och relativt snart hamna i ett tillstånd där påfrestningar som annars skulle ha utlöst ALS i stället troligare leder till död genom en (a)-sjukdom som slaganfall (där tillgången till vård som ökar överlevnadschanserna dessutom är liten i ett sådant samhälle). Resultatet blir att ALS får litet inflytande över dödligheten. I en gynnsammare miljö får vi fler med låg mTOR-aktivitet i högre åldrar, och (b)-sjukdomar, där motståndskraften avtar relativt snabbt bland de mottagliga, får då en konkurrensmässig fördel.

Lungcancer och emfysem är andra (b)-sjukdomar Riggs analyserat. Ökningen av insjuknande och dödlighet i lungcancer/KOL bland kvinnor i Sverige har diskuterats mycket, och det vanliga är att skylla på rökningen. Men andelen rökare har inte ökat i någon åldersgrupp bland kvinnor sedan tidigt 90-tal(2) (och tidigare ökning bland medelålders och äldre var nog främst betingad av antalet i de aktuella kohorterna som varit rökare sedan relativt unga år: det är tveksamt om man kan hänvisa till att 65-åriga kvinnor idag varit exponerade längre tid än 65-åriga kvinnor 1990), och utsattheten för passiv rökning torde också ha minskat. I stället kanske det handlar om att lungcancer/KOL får mindre konkurrens av andra sjukdomar genom att yngre kohorter av rökare bevarar sin allmänna vitalitet längre, och andra faktorer, som behandlingar och livsstilsfaktorer, ytterligare motverkar dödligheten i (a)-sjukdomar. Det innebär att fler utvecklar och dör av lungcancer/KOL, i varje fall så länge inte rökningen minskar väsentligt, som bland män och yngre kvinnor.

(1) Blagosklonny M., Why human lifespan is rapidly increasing: solving ”longevity riddle” with ”revealed-slow-aging” hypothesis, Aging 2010, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20404395

(2) Tabell HA12, Röker dagligen, SCB, http://www.scb.se/Pages/TableAndChart____49525.aspx