tisdag 20 december 2011

Bulgarienfällan

Jag skrev här den 20 september om David Cameron, som i den brittiska valrörelsen (när han befann sig i opposition), sökte framställa Storbritanniens cancerdödlighet som högre än det fattiga Bulgariens, vilket skulle visa på brister i den brittiska cancervården. Hans statistiska referenser var korrekta, men om man betraktar det komplexa sambandet mellan cancerdödlighet och ålder i Bulgarien och Storbritannien, ger det knappast stöd för det han ville hävda.

SvD hade häromdagen en artikel där de diskuterade eventuella samband mellan mjölkkonsumtion och prostatacancer (1). Här förekommer en hel del epidemiologi. Det sägs att 2398 män i Sverige dog av prostatacancer 2010, och att det är fler än bröstcancer och lungcancer. Det är en uppgift från den officiella statistiken, som finns hos Socialstyrelsen och WHO. Det är alltså fler dödsfall än lungcancer för något av könen, men färre än summan av lungcancerdödsfallen för båda könen. Det kan också nämnas att dödstalen i andra typer av könsrelaterad cancer än prostatacancer är mycket låga bland män, fast det finns flera olika könsrelaterade cancerformer som inte är helt ovanliga dödsorsaker bland kvinnor, och att andelen av alla dödsfall som tillskrivs någon typ av cancer i bröst/könsorgan (ICD-10: C50–C63) är ungefär lika stor bland kvinnor (5,7 procent) som bland män (5,6 procent). Prostatacancer var också en mindre vanlig dödsorsak bland män än bröstcancer bland kvinnor i Sverige fram till 1980-talet, men dess relativa betydelse har sedan ökat genom ökad livslängd och kanske ändrat sätt att rapportera dödsorsaker bland äldre.

Sedan följer internationella jämförelser. Det hävdas bl.a. att Sverige och andra länder i Skandinavien ligger på topp bortsett från ”delar av Centralafrika, Elfenbenskusten och i Karibien där män bär på en särskild genetisk riskfaktor” och att ”[n]är SvD prickar ut de länder där människor konsumerar mest mejerivaror på en världskarta så visar det sig vara samma länder som har högst dödlighet i prostatacancer”.

Diagrammet nedan visar dödstal i prostatacancer bland män för senaste tillgängliga år, för alla befolkningar med officiell statistik, som gör att dödstal kan beräknas för hela åldersintervallet upp till 85– år, tillgänglig 2001 eller senare (62 befolkningar). Observera att de afrikanska och karibiska befolkningar som nämns i artikeln är dåligt representerade i dessa data: uppgifterna om dessa måste bygga på annat än nationell statistik som rapporteras till WHO.

Dödstalen för Sverige ligger mycket riktigt kring den 90:e percentilen i alla åldersgrupper över 65 år, men lägre relativt andra befolkningar, i lägre åldersgrupper. I SvD-artikeln nämns USA och Canada som länder som har hälften så hög dödlighet som Sverige, tros att de ”annars brukar utmärka sig för en mer ohälsosam livsstil än vår”, och japaner och koreaner nämns som grupper som drabbas ”mycket sällan”, om de inte flyttar till USA eller Sverige. Ja, kurvan för USA ligger nära medianen, och kurvan för Japan ligger klart lägre än USA och Sverige, över hela åldersspannet, fast Japan ser ut att förlora en del av sin relativa fördel i höga åldersgrupper. Det kan tyda på lägre förekomst av faktorer som bidrar till aggressiv prostatacancer i dessa befolkningar, speciellt Japan, jämfört med Sverige. Men om vi t.ex. ser till kurvan för Ukraina ligger den nära den 90:e percentilen, och klart över Sverige, i åldersgrupperna under 65 år. Efter 65 års ålder planar emellertid ökningen ut, och i den översta åldersgruppen, 85– år, har Ukraina t.o.m. lägre rapporterade dödstal än Japan.

Mönstret för dödstal i prostatacancer i relation till åldern tycks alltså följa det mönster som jag diskuterat här 20 september, i samband med diskussionen om Camerons uttalanden, och 20 oktober rörande tumörsjukdomar i allmänhet. Dödstalen ökar snabbare med åldern i länder med initialt låga dödstal, som Sverige, jämfört med länder med höga dödstal, som Ukraina. Detta kan innebära att det ser ut som Sverige har exceptionellt höga dödstal i prostatacancer om vi sammanfattar dödstalen för befolkningen som helhet och då standardiserar till en befolkning med hög medelålder, men det behöver inte innebära att miljön i Sverige är speciellt ogynnsam när det gäller denna sjukdom.

Jag gjorde också en beräkning av korrelationen mellan uppgifter om mjölkkonsumtion (milk−butter, g/dag 2007) från FAO och dödlighet i prostatacancer, dels genomsnittliga dödstal över åldersspannet i åldersgrupperna under 65 år, dels över 65 år (med hjälp av R (2)), för de 55 befolkningar där både dessa uppgifter och de ovannämnda uppgifterna om dödstal fanns tillgängliga. Det fanns ett samband för den äldre gruppen (Kendalls τ≈0,33, p≈0,0003), men inte för den yngre gruppen (Kendalls τ≈0,09, p≈0,31).

Diagrammen (klicka för förstoring) visar ln-transformerade dödstal i prostatacancer (ICD-9: 185, ICD-10: C61) för män för senast tillgängliga år, samt median och 10:e och 90:e percentil för alla befolkningar med statistik över åldersspannet tillgänglig 2001 eller senare, samt mjölkproduktkonsumtion (d.v.s. mjölk för direktkonsumtion eller som används till olika mjölkprodukter, utom smör) g/dag 2007 vs genomsnittlig prostatacancerdödlighet i åldersgrupperna under och över 65 år för senast tillgängliga år. Rådata tillgängliga via WHO (dödstal) och FAO (livsmedelskonsumtion). Index: 1. Albanien, 2. Armenien, 3. Australien, 4. Azerbajdzjan, 5. Belgien, 6. Bulgarien, 7. Canada, 8. Cypern, 9. Danmark, 10. Estland, 11. Finland, 12. Frankrike, 13. Georgien, 14. Grekland, 15. Irland, 16. Island, 17. Israel, 18. Italien, 19. Japan, 20. Jordanien, 21. Kazakstan, 22. Kirgizistan, 23. Kroatien, 24. Kuwait, 25. Lettland, 26. Litauen, 27. Luxemburg, 28. Malta, 29. Mauritius, 30. Moldavien, 31. Nederländerna, 32. Norge, 33. Nya Zeeland, 34. Polen, 35. Portugal, 36. Rumänien, 37. Ryssland, 38. Schweiz, 39. Serbien, 40. Slovakien, 41. Slovenien, 42. Spanien, 43. Storbritannien, 44. Sverige, 45. Sydafrika, 46. Sydkorea, 47. Thailand, 48. Tjeckien, 49. Tyskland, 50. Ukraina, 51. Ungern, 52. USA, 53. Uzbekistan, 54. Vitryssland, 55. Österrike

(1) Ennart, H., Mjölk möjlig orsak till prostatacancer, SvD 2011-12-18, http://www.svd.se/mat-och-vin/mjolk-mojlig-orsak-till-prostatacancer_6716791.svd

(2) R Development Core Team. R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Wien 2010, ISBN 3-900051-07-0, http://www.R-project.org

onsdag 14 december 2011

Går i perioder

I Azambujas hypotes om ”hjärtattackepidemin” under 1900-talet, som jag skrivit litet om i de senaste inläggen här, ingår att den orsakats av att vissa kohorter relativt tidigt i livet utsatts för en skadlig exponering som bl.a. medfört en benägenhet till höga kolesterolnivåer. Utifrån detta kunde vi vänta oss en s.k. kohorteffekt när det gäller både kolesterolnivåer och hjärtattacker; att personer i vissa födelsekohorter skulle ha förhöjda nivåer och förhöjda dödstal över hela åldersspannet.

När det gäller riskfaktornivåerna finns det studier som pekar åt det hållet. År 2007 publicerades resultat från undersökningar av 20–79 år gamla österrikare födda 1905–84 gjorda under perioden 1985–2005 (1). Yngre kohorter hade lägre totalkolesterol, triglycerider och blodtryck, men också högre BMI och blodsocker, inom alla åldersgrupper som kunde följas. Reduktioner av denna typ kan, som påpekas i artikeln, inte gärna enbart bero på ökad läkemedelsbehandling. Allmän följsamhet med kostråd eller liknande som införs vid ett visst tillfälle och riktar sig till alla åldersgrupper skulle inte heller ge upphov till sådana effekter. Forskarna tolkar resultaten som att de ger stöd åt hypotesen om att inflytande tidigt i livet är av betydelse för riskfaktornivåer livet igenom.

En undersökning från Norr- och Västerbotten under perioden 1986–2004 visade att kolesterolnivåerna hos kohorter födda före 1940 sjönk över tid, vilket kan vara en åldersrelaterad effekt eller i viss mån en effekt av medicinering. Inom kohorter födda efter 1940 skedde inga större periodförändringar, men de hade generellt lägre värden för yngre kohorter och lägre värden än kohorterna födda före 1940 inom motsvarande åldrar (2). I en statistisk analys verkade inte födelsekohort ha någon större betydelse för att förklara kolesterolnivåerna, men det ser ut som de använt en enkel linjär modell som jag misstänker inte är lämpad för att skilja mellan effekter av ålder, period och födelsekohort. Hur detta skall hanteras i en formell statistisk analys är ett omdiskuterat problem, som vad jag kan se inte har någon allmänt accepterad lösning i dagsläget (3).

Går det att se några kohorteffekter när det gäller utvecklingen av dödstalen i t.ex. Sverige? I mitt inlägg här den 18 mars visade jag utvecklingen av dödstalen i hjärtsjukdomar och slaganfall i Sverige indelad efter födelsekohort. När det gäller hjärtsjukdomar bland kvinnor och slaganfall sågs ett mönster där yngre kohorter hade lägre dödstal än yngre inom i stort sett alla åldrar som kunde följas. När det gäller hjärtsjukdomar bland män, som är den grupp som varit mest utsatt för ”epidemin”, verkade det dock som om en minskning över hela åldersspannet började på 1980-talet; det är alltså en s.k. periodeffekt snarare än en kohorteffekt.

I diagrammen nedan visas andelen dödsfall i akut hjärtinfarkt (AHI) i relation till åldern bland födelsekohorter av svenskar centrerade kring åren 1888–1958 (med data från perioden 1970–2010, då diagnosen finns klart definierad först i ICD-8, som infördes i Sverige 1969). Eftersom de totala åldersspecifika dödstalen generellt varit på nedgående sedan 1970-talet visar en minskning av AHI-dödlighetens andel att dödstalen i AHI minskar snabbare än den totala dödstalen. Mönstret, som jag berörde i förra inlägget, att andelen dödsfall sjunker vid hög ålder återfinns även inom de äldre kohorterna, innan den generella minskningen av dödstalen började. Detta är i enlighet med antagandet att effekten beror på en utarmning av personer känsliga för AHI (eller den sjukdomsprocess som ledde fram till de flesta dödsfall i AHI inom denna befolkning) inom befolkningen med stigande ålder, snarare än att det främst är periodvis minskning av dödstalen som gör att t.ex. män födda på 1920-talet inte har haft lika hög andel AHI-dödsfall på 2000-talet som på 1980-talet.

Det kan vara periodeffekter, av t.ex. rökstopp och förbättrad sjukvård, som gjort att t.ex. minskningen av andelen börjat vid en tidigare ålder bland män 1925–30 än män födda 1915–20. Kanske är det inte heller någon som ifrågasätter att sådana faktorer åtminstone haft viss betydelse för de minskade AHI-dödstalen. Det går dock också att göra en del observationer som pekar på betydelsen av kohorteffekter. Andelen vid 75–79-års ålder för kohorten centrerad kring 1918 (d.v.s. 1995) är nästan lika hög som för de tidigare kohorterna, fast en minskning av andelarna i yngre åldrar kan observeras 1995 eller ännu tidigare. Män födda på 1910-talet har förblivit en AHI-utsatt grupp genom livet. Liknande mönster kan även ses bland kvinnor.

Diagrammen (klicka för förstoring) visar andelen av den totala dödligheten relativt åldern, inom kohorter indelade efter centralår (för beskrivning av metoden, se mitt inlägg den 14 juli, bland kvinnor och män i Sverige för akut hjärtinfarkt (ICD-8/9: 410, ICD-10: I21–I22). Rådata tillgängliga via WHO (och SCB:s tryckta rapporter för antalet med akut hjärtinfarkt före 1987).

(1) Ulmer, H. m.fl., Secular trends in cardiovascular risk factors: an age-period cohort analysis of 698 954 health examinations in 181 350 Austrian men and women, J Intern Med., 2007, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17547712

(2) Eliasson, M., m.fl., Time trends in population cholesterol levels 1986–2004: influence of lipid-lowering drugs, obesity, smoking and educational level. The northern Sweden MONICA study, J Intern Med., 2006, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17116006

(3) Tu, Y.K., Smith, G.D. och Gilthorpe, M.S., A new approach to age-period-cohort analysis using partial least squares regression: the trend in blood pressure in the Glasgow Alumni cohort, PLoS One, 2011, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21556329

lördag 10 december 2011

Offer för K2

Jag skrev här i förra inlägget om hur tidstrender när det gäller olika undergrupper av hjärtsjukdom i Sverige går att tolka i enlighet med en hypotes, som bl.a. diskuterats av Azambuja i (1), att det finns två olika former av kranskärlssjukdom som varit framträdande under 1900-talet: en lugnare variant, som förekommit hela tiden (som jag kallade K1 i förra inlägget), och en aggressivare variant (K2), som kan antas ofta yttra sig genom död i akut hjärtinfarkt (AHI) och som gett upphov till ”epidemin” av kranskärlssjukdom i västvärlden, som i de flesta länder nådde en kulmen i mitten av 1900-talet, för att efterhand avta (i Sverige blev minskningen av kranskärlsdödligheten tydlig först på 1980-talet).

I förra inlägget tittade jag på relationen mellan AHI och andra hjärtdiagnoser (H−AHI) när det gäller andelarna av dödligheten i hela befolkningen. I diagrammen nedan visas andelarna inom olika åldersgrupper för Sverige 1987, det år då klassifikationen ICD-9 infördes och hjärtinfarktstatistiken över både insjuknande och dödlighet inleddes, och 2010. När det gäller AHI har det skett ganska tydliga förändringar av kurvans utseende. Bland män ökade andelen dödsfall 1987 med stigande ålder tills den låg på nära 30 procent i åldersgrupperna mellan 60 och 74 år (d.v.s. kohorter av män födda 1912–27), men minskade med stigande ålder efter 75 års ålder. Andelen dödsfall i H−AHI ökade hela tiden med stigande ålder. Ett likartat mönster fanns för kvinnor, fast förskjutet litet högre upp i åldrarna. Andelen AHI-dödsfall låg på ca 20 procent i åldrarna mellan 70 och 79 år (kohorter av kvinnor födda 1907–17) och minskade efter 80.

År 2010 hade andelen AHI-dödsfall minskat i alla åldersgrupper där AHI-dödlighet förekommer i någon utsträckning, och mönstret med avtagande andel i hög ålder brutits. Bland män låg andelen AHI-dödsfall på ca 10 procent i alla åldersgrupper över 55 år; bland kvinnor låg den på ca 7 procent i åldersgrupperna över 70 år. Andelen dödsfall i H−AHI minskade tydligt, men inte så dramatiskt som AHI, i de flesta åldersgrupper under 80 år, och har förblivit i stort sett oförändrad i de översta åldersgrupperna. Som visades i förra inlägget har andelen H−AHI-dödsfall i befolkningen i stort har inte ändrats tydligt sedan 1980-talet, vilket då speglar att den totala dödligheten förskjutits högre upp i åldrarna, där andelen H−AHI-dödlighet hela tiden varit högre än i lägre åldersgrupper.

Om vi ser till mönstret för AHI 1987, liknar den alltså det vi ser för tumörsjukdomar, där andelen dödsfall når en topp i medelåldern (fast i detta fall tidigare för kvinnor) för att minska i hög ålder. En hypotes som diskuterats när det gäller mönstret för tumörerna är att det finns en begränsad andel av befolkning som är disponerad för aggressiv cancer, och att dessa är underrepresenterade bland de som blir gamla. Om vi antar att de flesta dödsfall i AHI i Sverige på 1980-talet berodde på den postulerade aggressivare, ”epidemiska” K2-varianten av kranskärlssjukdom, kan vi ställa upp en motsvarande hypotes här. Det kan vara så att den begränsad del av befolkningen har varit utsatt för de faktorer som ger upphov till K2, och att dessa tenderar att dö tidigare än resten av befolkningen, vilket då medför att ökningen av dödstalen på befolkningsnivå avtar i hög ålder. I detta fall kommer fenomenet att visa sig tidigare bland män, eftersom de har mycket högre dödstal i kranskärlssjukdom än kvinnor i låga åldersgrupper. Detta stämmer in på observationerna ovan. Betraktat ur ett kohortperspektiv stämmer det också överens med att AHI inte upptar någon väldigt stor andel av dödligheten hos de svenskar som är över 85 år idag och i stor utsträckning tillhör de kohorter (födda ca 1910–25) där andelen var högst 1987.

Det finns också vissa data som kan tyda på existensen av en selektiv dödlighet av det slag som nämnts ovan. I (1) beskrivs högt kolesterol som utmärkande för K2-varianten av kranskärlssjukdom. I Sverige inleddes 1963 en undersökning av män i Göteborg födda 1913, och i en av de senaste rapporterna från denna visades bl.a. att de män som hade högt totalkolesterol vid studiens början, när de alltså var 50 år gamla, var påtagligt underrepresenterade bland de 13 procent av männen som överlevt till 90 års ålder (2). En annan sak är att de positiva sambanden mellan kolesterol och kranskärlsdödlighet i medelåldern på befolkningsnivå i stor utsträckning tycks ha försvunnit i dagens värld, som jag skrev om här den 6 maj i år; i de ”postepidemiska” kohorterna blir andra faktorer avgörande.

Diagrammen (klicka för förstoring) visar andelen av den totala dödligheten inom olika åldersgrupper bland kvinnor och män i Sverige 1987 och 2010 för olika hjärtrelaterade diagnoser. Diagnosgrupper: hjärtsjukdom (ICD-9: 390–429 (utom 401,403), ICD-10: I00–I51 (utom I10,I12)), akut hjärtinfarkt (ICD-9: 410, ICD-10: I21–I22). Rådata tillgängliga via WHO.

(1) Azambuja, M.I. och Levins, R., Coronary Heart Disease (CHD)–One or Several Diseases? Changes in the Prevalence and Features of CHD, Perspectives in Biology and Medicine, 2007, http://muse.jhu.edu/journals/pbm/summary/v050/50.2azambuja.html

(2) Wilhelmsen, L. m.fl., Factors associated with reaching 90 years of age: a study of men born in 1913 in Gothenburg, Sweden, J Intern Med., 2011, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21175902

fredag 2 december 2011

En blir två

I förra inlägget kommenterade jag nedgången av dödlighet i hjärtinfarkt i Sverige genom att säga att andelen dödsfall i kranskärlssjukdom minskat mer än andelen dödsfall i hela gruppen av hjärtsjukdom. Den statistik som presenterats gäller akut hjärtinfarkt. Detta tillstånd utgör en stor del av dödligheten i kranskärlssjukdom, men där ingår också annat, som kärlkramp, hjärtsvikt och andra funktionsrubbningar som tillskrivs åderförkalkning, samt hjärtinfarkt där det gått lång tid mellan insjuknande och död.

Akut hjärtinfarkt har funnits som ett definierat tillstånd i WHO:s klassifikationer sedan ICD-8, som infördes i Sverige 1969. Diagrammen nedan visar andelen dödsfall i olika cirkulationsrelaterade orsaker i Sverige sedan dess, med hjärtdiagnoserna indelade i akut hjärtinfarkt, övrig kranskärlssjukdom och övriga hjärtdiagnoser. Ett intressant fenomen är att andelen för summan av de två sista grupperna inte förändrats mycket över tid, utan legat på ca 20 procent, och varit ungefär lika för både kvinnor och män. Nedgången av andelen dödsfall i hjärtsjukdomar de senaste 30 åren kan alltså nästan helt tillskrivas en nedgång av andelen med akut hjärtinfarkt, som hela tiden har varit högre bland män.

Bland de andra hjärtsjukdomarna har det, framför allt, under 1980- och 90-talet skett en förskjutning från kranskärlssjukdomar till övriga hjärtdiagnoser. I den sista gruppen utgörs en stor del av funktionella diagnoser, som hjärtsvikt och arytmier. Dessa tillstånd är vanliga komplikationer till åderförkalkning i kranskärlen, och en förklaring till förskjutningen kan då vara att man antingen i intygen eller kodningen, eller båda, blivit mindre benägen att tillskriva dessa tillstånd till åderförkalkning, så att de oftare kommit att rapporteras som underliggande dödsorsak, eller så att hypertensiv hjärtsjukdom oftare blivit rapporterat, om högt blodtryck samtidigt finns rapporterat.

Jag skrev här den 26 juni 2010 om Maria Azambujas teorier, som går ut på att orsaksbakgrunden till kranskärlssjukdom förändrats under 1900-talet. Hon skiljer mellan två typer, på ett sätt som går att jämföra med diabetes, som en gång betraktas som en sjukdom, men där distinktionen mellan diabetes typ 1 och typ 2 numera är allmänt vedertagen. Under tidigt 1900-talet dominerande en typ av kranskärlssjukdom kopplad till diabetes, fetma och högt blodtryck, som hade relativt lugnt förlopp; vi kan kalla den K1. När man sedan började prata om en ”epidemi” av hjärtattacker i USA och andra länder, var det, enligt Azambuja, frågan om en ökning av en annan typ, som vi kan kalla K2, som kännetecknas av höga kolesterolnivåer och ofta yttrar sig i kraftiga infarkter som medför plötslig död. På senare år har K2 minskat, och K1 har åter hamnat i förgrunden. Azambujas hypotes är att grundorsaken till K2 är autoimmuna reaktioner orsakade av exponering för vissa influensavirus inom de födelsekohorter som varit utsatta för denna typ.

Hur det än är med den infektionshypotesen, går det att tolka den utveckling i Sverige jag beskrivit i detta inlägg på ett sätt som är förenligt med hennes hypotes om två skilda typer av kranskärlssjukdom, som haft olika betydelse under olika tidsperioder. Med tanke på den aggressiva karaktären hos K2, ter det sig rimligt att de som dör av denna oftast får akut hjärtinfarkt rapporterad som dödsorsak. Dödsfall relaterade till den lugnare K1 kommer oftare att tillskrivas kronisk kranskärlssjukdom, hjärtsvikt eller hypertensiv hjärtsjukdom (då den alltså ofta förekommer med högt blodtryck). I så fall, och om man antar att K1 och K2 tillsammans orsakat den mesta hjärtdödligheten i Sverige de senaste 40 åren, skulle man dra slutsatsen att K2 minskat kraftigt i Sverige de senaste 30 åren, på ett sätt som kan jämföras med minskningen av dödlighet i olika infektioner, medan K1 förblivit stabil, i enlighet med det mönster Juckett beskrivit för olika åldersrelaterade sjukdomar (se mitt inlägg här den 29 juli), även om dödligheten säkert pressats upp i åldrarna.

Diagrammen (klicka för förstoring) visar andelen av den totala dödligheten i befolkningen som helhet bland kvinnor och män i Sverige 1969–2010 för olika cirkulationsrelaterade diagnoser. Diagnosgrupper: sjukdom i cirkulationsorgan (ICD-8/9: 390–459, ICD-10: I00–I99), hjärtsjukdom (ICD-8: 390–429, ICD-9: 390–429 (utom 401,403), ICD-10: I00–I51 (utom I10,I12)), kranskärlssjukdom (ICD-8/9: 410–414, ICD-10: I20–I25), akut hjärtinfarkt (ICD-8/9: 410, ICD-10: I21–I22), slaganfall (ICD-8: 430–438, ICD-9: 430–438, ICD-10: I60–I69). Rådata tillgängliga via WHO (och SCB:s tryckta rapporter för antalet med akut hjärtinfarkt före 1987).