torsdag 27 oktober 2011

Danmark, Japan och Kirgizistan

I förra inlägget skrev jag om internationella korrelationer mellan åldersspecifika dödstal i bröstcancer och andra orsaker bland kvinnor 2005. Det finns en positiv korrelation mellan bröstcancer och andra tumörsjukdomar i närliggande åldersgrupper och bröstcancer kring 50-årsåldern och kranskärlssjukdom och slaganfall i låg och hög ålder, men en negativ korrelation mellan bröstcancer i hög ålder och kärlsjukdomar. Jag tittade nu på data från senaste år för alla befolkningar med data över åldersspannet från 25–29 till 85– år tillgängliga under de senaste tio åren, totalt 61 befolkningar. Trenderna är likartade, som översta diagrammet nedan visar, även om det positiva sambandet mellan kärlsjukdomar och bröstcancer i åldersgrupperna runt 50 möjligen försvagas.

De samband som visar den starkaste negativa tendensen är mellan denna månads kampanjsjukdomar – slaganfall i den låga åldersgruppen (40–44 år) och bröstcancer i de höga åldersgrupperna. De båda nedre diagrammen visar hur denna korrelation ser ut för bröstcancer i åldern 75–79 år. Problemet med konstlade trender måste hållas i minnet, men det kan vara mindre än i åldersgrupperna över 80 år. Det mellersta diagrammet visar alla länder, och det nedersta visar det område där majoriteten av länderna hamnar, som bildar ett gytter i det mellersta diagrammet.

Bland de länder som har låg dödlighet i slaganfall finns alltså stor spridning när det gäller bröstcancerdödligheten. Inom det centrala området, som visas i nedersta diagrammet, som i stor utsträckning innefattar länder i Syd- och Västeuropa, Norden, Nordamerika och Australien är det svårt att se någon tydlig korrelation. Danmark, Irland, Skottland och flera av länderna i f.d. Jugoslavien är exempel på länder som utmärker sig genom relativt hög bröstcancerdödlighet. Länder med låg dödlighet i bröstcancer och relativt låg dödlighet i slaganfall, som syns i mellersta diagrammets nedre vänstra del, är t.ex. rikare länder i Östasien, som Japan, Sydkorea och Hongkong. Det som är slående är att det övre, högra hörnet är tomt. Bland de länder som har hög tidig dödlighet i slaganfall, vilket bl.a. innefattar många av länderna i f.d. Sovjetunionen, finns det knappast något land som har högre sen bröstcancerdödlighet än t.ex. Sverige. Den låga dödligheten i sen bröstcancer här, kan vara en följd av de effekter av ogynnsam miljö jag diskuterat här i tidigare inlägg. När det gäller det låga dödligheten i de östasiatiska länderna med hög livslängd, är det kanske däremot troligare att den beror på en genuin minskning av faktorer i miljön som kan orsaka bröstcancer.

Översta diagrammet (klicka för förstoring) visar Kendalls τ-korrelation mellan dödligheten i bröstcancer (ICD-9 174, ICD-10 C50) i åldersgrupperna på x-axeln och dödligheten i andra dödsorsaker (kranskärlssjukdom, IHD: ICD-9 410–414, ICD-10 I20–I25; slaganfall: ICD-9 430–438, ICD-10 I60–I69; andra tumörsjukdomar: ICD-9 140–239, ICD-10 C00–D48, utom bröstcancer enligt ovan) i åldersgrupperna 40–44 och 75–79 år, för kvinnor senaste år tillgängligt via WHO, för befolkningar med data tillgängliga 2001 eller senare. De nedre diagrammen visar korrelation mellan slaganfall i åldern 40–44 år och bröstcancer i åldern 75–79 år bland dessa befolkningar.
Index: 1. Albanien, 2. Armenien, 3. Australien, 4. Azerbajdzjan, 5. Belgien, 6. Bulgarien, 7. Canada, 8. Cypern, 9. Danmark, 10. England och Wales, 11. Estland, 12. Finland, 13. Frankrike, 14. Georgien, 15. Grekland, 16. Hongkong, 17. Irland, 18. Island, 19. Israel, 20. Italien, 21. Japan, 22. Jordanien, 23. Kazakstan, 24. Kirgizistan, 25. Kroatien, 26. Kuwait, 27. Lettland, 28. Litauen, 29. Luxemburg, 30. Makedonien (f.d.), 31. Malta, 32. Mauritius, 33. Moldavien, 34. Nederländerna, 35. Nordirland, 36. Norge, 37. Nya Zeeland, 38. Polen, 39. Portugal, 40. Rumänien, 41. Ryssland, 42. Schweiz, 43. Serbien, 44. Serbien och Montenegro (f.d.), 45. Singapore, 46. Skottland, 47. Slovakien, 48. Slovenien, 49. Spanien, 50. Sverige, 51. Sydkorea, 52. Tadzjikistan, 53. Thailand, 54. Tjeckien, 55. Tyskland, 56. Ukraina, 57. Ungern, 58. USA, 59. Uzbekistan, 60. Vitryssland, 61. Österrike OBS! Dödstal i IHD och slaganfall i: 1, 15, 30 och 45 överrapporterade genom dubbelräkning p.g.a. strukturen hos data rapporterade i ICD-9 (2011-12-25)!

söndag 23 oktober 2011

Färgade band och samband

I förra inlägget skrev jag om korrelationer mellan dödligheten i olika åldersrelaterade orsaker i åldersgrupperna 40–44 och 75–79 år på befolkningsnivå bland kvinnor och män. Det gick inte att hitta några tydliga korrelationer mellan dödligheten i bröstcancer annat än med tumördödligheten i motsvarande ålder (vilket väl inte är oväntat då bröstcancerdödligheten i sig utgör en betydande del av denna). Jag tittade nu på korrelationen mellan bröstcancerdödligheten i alla åldersgrupper från 25–29 år till 85– år och dödligheten i andra tumörsjukdomar och de grupper av kärlsjukdomar som ingick i förra inlägget vid 40–44 och 75–79 år, för samma 47 befolkningar år 2005 som studerades där.

Vi ser för det första att det finns starka Kendallkorrelationer mellan dödligheten i andra tumörsjukdomar i både den yngre och äldre gruppen och dödligheten i bröstcancer i närliggande, men inte avlägsna åldersgrupper. Dessutom finns tydlig positiv korrelation mellan dödligheten i bröstcancer i intervallen 45–59 år och dödligheten i kranskärlssjukdom i åldern 40–44 år och mellan bröstcancerdödligheten i intervallen 50–59 år och dödligheten i slaganfall i åldern 40–44 år. Däremot finns negativa korrelationer mellan alla fyra grupperna för kärldödlighet och dödligheten i bröstcancer i hög ålder.

Detta verkar till stor del vara i linje med att allmänt mindre gynnsamma miljöer präglas av hög cancerdödlighet i låg ålder, men inte nödvändigtvis i hög ålder. Folkhälsorapport från 2009 (1) pekar i samma riktning när det gäller olika grupper bland svenska kvinnor. Där visas dels ett positivt samband mellan utbildningsnivå och livslängd hos båda könen, dels en högre dödlighet i bröstcancer bland lågutbildade kvinnor i åldern 45–59 år, men inte i åldern 60–74 år. I den internationella jämförelsen finns dock inga starka positiva samband mellan bröstcancerdödlighet före 45 års ålder och dödligheten i andra sjukdomstillstånd. Vad kan det bero på?

Ja, en sak som kan spela in är samplingsfel till följd av lågt antal döda i de låga åldersgrupperna, speciellt de allra lägsta. Det kan också vara så att det finns olika varianter av sjukdomen, som är dominerande inom olika åldersgrupper, och att det komplicerar sambandet mellan ålder och dödlighet (2). I (1) påpekas också att det finns ett komplext samband mellan barnafödande och bröstcancer. Risken minskar på lång sikt bland kvinnor som fött barn, men den är förhöjd de första åren efter förlossning. I befolkningar i mer gynnsamma miljöer med hög livslängd (t.ex. folk i höginkomstländer eller högutbildade inom olika länder) tenderar kvinnor att föda fler barn i 30–40-årsåldern – speciellt skaffar de sig oftare första barnet då, snarare än tidigare, när basrisken för bröstcancer är mycket låg. Detta kan bidra till ökad risk för bröstcancer mellan 30 och 45 års ålder. Den kan vara aggressiv och svårbehandlad trots tidig upptäckt och då också medföra ökad bröstcancerdödlighet i denna åldersgrupp, trots en allmänt gynnsam miljö.

Diagrammet (klicka för förstoring) visar Kendalls τ-korrelation mellan dödligheten i bröstcancer (ICD-9 174, ICD-10 C50) i åldersgrupperna på x-axeln och dödligheten i andra dödsorsaker (kranskärlssjukdom, IHD: ICD-9 410–414, ICD-10 I20–I25; slaganfall: ICD-9 430–438, ICD-10 I60–I69; andra tumörsjukdomar: ICD-9 140–239, ICD-10 C00–D48, utom bröstcancer enligt ovan) i åldersgrupperna 40–44 och 75–79 år, för kvinnor i 47 befolkningar 2005. Data tillgängliga via WHO. Beräkningar gjorda med R (3) och Excel via RExcel (4).

(1) Folkhälsorapport 2009, Socialstyrelsen 2009, http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2009/2009-126-71

(2) Riggs, J.E., Longitudinal Gompertzian analysis of breast cancer mortality in the U.S., 1962-1987: demonstration of a disorder displaying complex deterministic mortality dynamics, Mech Ageing Dev. 1991, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1745070

(3) R Development Core Team. R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Wien 2010, ISBN 3-900051-07-0, http://www.R-project.org

(4) Baier, T. och Neuwirth, E., Excel :: COM :: R, Computational Statistics 2007, http://www.springerlink.com/content/0943-4062/22/1/

torsdag 20 oktober 2011

I kampanjernas månad

Jag diskuterade här 20 och 25 september hur den relativa skillnaden i dödlighet mellan olika befolkningar kan variera beroende på åldern. Jag gav exempel med befolkningar som har relativt hög dödlighet i tumörsjukdomar i låga åldersgrupper, men låg dödlighet i höga åldersgrupper, vilket ställer till problem när man använder s.k. åldersstandardiserade tal för att jämföra befolkningarna som helhet.

I tabellerna visar jag samband mellan dödlighet i åldersgruppen 40–44 år och åldersgruppen 75–79 år för bröstcancer (BC: ICD-9 174, ICD-10 C50), kranskärlssjukdom (IHD, ischemic heart disease: ICD-9 410–414, ICD-10 I20–I25), slaganfall (S: ICD-9 430–438, ICD-10 I60–I69) och tumörsjukdomar generellt (T: ICD-9 140–239, ICD-10 C00–D48) för kvinnor och för de tre sista grupperna för män 2005, för de 47 befolkningar där dessa data finns tillgängliga via WHO. Det är fyra sjukdomsgrupper som har stor betydelse för sjuklighet och dödlighet i länder med hög livslängd, och där man också ofta diskuterat gemensam riskfaktorer. Just denna månad är det ju också dels Rosa bandet-månad, dels nationell strokekampanj i Sverige. Jag har med hjälp av R (1) beräknat Kendalls τ (för diskussion av detta mått och hur det tolkas, se (2)) för dödstalen i de olika orsakerna. Signifikanta positiva samband (p<0,05) visas i rött; signifikanta negativa samband visas i blått.

Kvinnor 2005
BC 75IHD 40IHD 75S 40S 75T 40T 75
BC 400,060,160,170,150,10,430,02
BC 75−0,002−0,12−0,19−0,130,080,53
IHD 400,520,430,480,5−0,12
IHD 750,460,550,43−0,13
S 400,540,36−0,23
S 750,39−0,19
T 400,03
Män 2005
IHD 75S 40S 75T 40T 75
IHD 400,620,540,530,37−0,13
IHD 750,430,490,3−0,09
S 400,660,38−0,11
S 750,37−0,05
T 400,14

Bröstcancerdödlighet bland kvinnor i åldern 40–44 år har alltså inga starka samband med några av de andra grupperna, förutom allmän tumördödlighet bland kvinnor i samma ålder; specifikt saknas samband med bröstcancerdödlighet vid 75–79 års ålder, som annars har samband med generell tumördödlighet i samma ålder, och generellt icke-signifikanta negativa samband med dödlighet i kärlsjukdomar både i låg och hög ålder. När det gäller kärlsjukdomarna finns däremot både samband mellan dödlighet i låg och hög ålder och mellan de båda sjukdomsgrupperna. Det finns inget samband mellan generell tumördödlighet vid 40–44 och 75–79 år, och negativa samband mellan kärldödlighet i båda åldersgrupperna och tumördödlighet vid 75–79 (signifikant för slaganfall i den yngre åldersgruppen). Däremot finns signifikanta positiva samband mellan tumördödlighet vid 40–44 och kärldödlighet i båda åldersgrupperna. För de sjukdomsgrupper som är inkluderade bland männen ser sambanden i stort sett likadana ut.

En tolkning är att en allmänt ogynnsam miljö (med t.ex. dålig sjukvård och hög inflammatorisk belastning) leder till hög dödlighet i både tumörer och kärlsjukdomar i låg ålder. Att det inte finns positiva samband med tumördödlighet i hög ålder och de andra kategorierna kanske då, som jag diskuterat tidigare, beror på att fler personer som är mottagliga för aggressiva tumörer överlever till hög ålder i mer gynnsamma miljöer, samtidigt som mottagligheten för kranskärlssjukdom och slaganfall finns hos nästan alla människor.

(1) R Development Core Team (2010). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. ISBN 3-900051-07-0, http://www.R-project.org

(2) Noether, G.E., Why Kendall Tau?, http://www.rsscse-edu.org.uk/tsj/bts/noether/text.html

söndag 9 oktober 2011

Näsa för virus

Det är inte ovanligt att folk drabbas av influensaliknande sjukdom (ILS) även när det inte pågår någon spridning av influensavirus. Vilka typer av mikroorganismer är det som ligger bakom då? Nyligen har det publicerats några studier baserade på provtagning av personer med influensasymptom i samband med pandemiutbrottet 2009, som till stor del inföll utanför normal influensaperiod. I en studie publiceras resultat från analys av 940 prover från personer som sökt vård för ILS i New York från maj 2009 till maj 2010 (1). Proverna har analyserats för 13 olika virus, och åtminstone ett virus hittades i 52 procent av proverna. Det vanligaste virusfyndet var influensa A, som hittades i 21 procent av proverna. Rhinovirus var nästan lika vanligt och hittades i 20 procent. Rhinovirusfynd förekom varenda månad, men de toppade i oktober 2009. Ingen av de övriga 11 virustyperna hittades hos mer än 3 procent för perioden som helhet, men enterovirus 68, som är närbesläktade med rhinovirus, hittades i en betydande andel av fynden från september och oktober 2009.

I en annan studie redovisas 413 prover från personer som sökt vård för influensasymptom vid två franska sjukhus under vecka 35–44 2009 (2) – en period som normalt är i princip fri från cirkulerande influensavirus i tempererade regioner på norra halvklotet. I 68 av proverna hittades den pandemiska A/H1N1 2009, och i 213 av de övriga proverna hittades andra virus och bakterier. Här var rhinovirus dominerande; i 119 prover hittades enbart rhinovirus, och i ytterligare 22 hittades virus av denna typ i kombination med A/H1N1 eller andra organismer. Olika typer av parainfluensavirus hittades också ensamma i 45 fall och tillsammans med andra organismer i 27 fall. Adenovirus (som de inte testat för i (1)) hittades också i 20 prover, men inga andra organismer i mer än 6 prover. Det gick inte att hitta några skillnader mellan personer med A/H1N1 och personer med andra organismer som grupp med avseende på symptom, annat än personer med A/H1N1 mer sällan hade svalgkatarr.

I en tredje studie har forskarna tittat på 1192 patienter på sjukhus i Rhode Island som testats för luftvägsvirus under toppen för pandemiutbrottet, i oktober till december 2009 (3). Det är en period då aktiviteten av influensavirus i de nordtempererade zonerna fortfarande brukar vara relativt låg. I den slutliga analysen inkluderades 615 patienter, som var positiva för precis ett virus. Bland dessa hade 291 A/H1N1 2009. Det näst vanligaste var rhinovirus, med 207 fall. Därnäst kom RS-virus med 45 fall, varav 38 var barn under 5 år; dessa virus brukar överlappa med influensa när det gäller säsongsbundenhet, och är kanske ingen trolig orsak till influensasymptom utanför vintersäsongen. Det gick att hitta vissa skillnader när det gäller symptom; bl.a. var folk med A/H1N1 mer benägna att ha feber och halsbesvär (stick i stäv med (2)), men t.ex. feber (som brukar vara ett nödvändigt villkor i olika definitioner av ILS) förekom även hos 70 procent av patienterna med andra virus.

Alla tre studierna pekar alltså på rhinovirus som viktig orsak till influensasymptom utanför normal influensasäsong. Det är små, enkla virus, där det finns åtminstone ett hundratal olika serotyper, som inte alltid behöver ge någon korsvis immunitet. De har länge varit erkända som en av de dominerande orsakerna till lättare förkylningar året runt. En delförklaring till att deras evolutionära framgång kunde kanske vara att infektioner oftast ger upphov till lätta symptom, så att infekterade sprider smittan ute i samhället i stället för att hålla sig hemma. Men även om risken att få ILS vid rhinovirusinfektion är låg jämfört med andra virus, som influensavirus och adenovirus, kanske de ändå står för en betydande del av alla ILS-episoder, just därför att de är så vanliga.

Finns några realistiska möjligheter att stoppa spridningen av dessa virus? Vaccin finns inte idag, och innebär svårigheter, p.g.a. det stora antalet serotyper, om man inte på något sätt kan rikta in sig på oföränderliga delar av viruset, som man nu diskuterar när det gäller influensa. Rhinovirusinfektioner förekommer året runt, och verkar ofta toppa tidigt under hösten, vilket kan tyda på att ökning av D-vitaminnivåer inte skulle ha speciellt stor effekt på dessa infektioner (se mitt inlägg här den 26 februari). Att alla skulle stanna hemma så fort de kände av förkylningssymptom är uppenbart orealistiskt. Det verkar som rhinovirus åtminstone till en del sprids via händerna, och en allmänt iakttagen god handhygien kanske skulle bromsa överföringen av virus tillräckligt mycket för att spridningen inte skulle kunna upprätthållas. Men hur realistiskt är det?

(1) Tokarz, R, m.fl., Longitudinal molecular microbial analysis of influenza-like illness in New York City, may 2009 through may 2010, Virology Journal 2011, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21658237

(2) Schnepf, N. m.fl., High Burden of Non-Influenza Viruses in Influenza-Like Illness in the Early Weeks of H1N1v Epidemic in France, PLoS One 2011, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21858150

(3) Chan, P.A. m.fl., Distinguishing Characteristics between Pandemic 2009–2010 Influenza A (H1N1) and Other Viruses in Patients Hospitalized with Respiratory Illness, PLoS One 2011, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21949746